廣州7月17日電 (許青青 李建平 鄭鈺)中山大學(xué)的最新一項(xiàng)研究顯示，通過限制糖分“餓死”腫瘤的飲食或治療策略，可能帶來(lái)適得其反的風(fēng)險(xiǎn)。
7月15日，國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》雜志(Cell)在線發(fā)表了中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄺棟明教授、魏瑗副教授團(tuán)隊(duì)的重磅研究成果。該研究首次系統(tǒng)揭示，低碳飲食、抑制葡萄糖代謝，可能導(dǎo)致TRAIL通過外泌體傳遞到肺部，顯著增加腫瘤肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。
傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，活躍的葡萄糖代謝為腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散提供了能量支持。抑制糖代謝的低碳水飲食，近年來(lái)逐漸被視為一種潛在的抗腫瘤策略。
然而，鄺棟明團(tuán)隊(duì)通過分析涵蓋15種腫瘤類型的大規(guī)?；颊邤?shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤葡萄糖代謝活性較低的患者，術(shù)后兩年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。尤其在肝癌患者中，術(shù)后發(fā)生肺轉(zhuǎn)移者的腫瘤組織糖代謝水平明顯低于未發(fā)生轉(zhuǎn)移者。這一現(xiàn)象在多種小鼠腫瘤模型中得到了進(jìn)一步驗(yàn)證。
值得關(guān)注的是，盡管葡萄糖限制會(huì)促進(jìn)腫瘤向肺部轉(zhuǎn)移，但最終在肺部形成的轉(zhuǎn)移灶并非由那些原本葡萄糖受限的腫瘤細(xì)胞直接形成。
鄺棟明教授說：“我們由此提出假設(shè)，葡萄糖代謝受限的腫瘤細(xì)胞可能并非直接具備更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力，而是通過‘旁觀者效應(yīng)’影響其鄰近的正常代謝腫瘤細(xì)胞，從而間接促進(jìn)轉(zhuǎn)移?！?/p>
圍繞該假說，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了體內(nèi)轉(zhuǎn)移模型，經(jīng)過反復(fù)驗(yàn)證，最終證實(shí)葡萄糖低的腫瘤細(xì)胞可通過外泌體-免疫軸重塑遠(yuǎn)端免疫環(huán)境、促進(jìn)代謝正常的細(xì)胞發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。
機(jī)制研究揭示了背后的復(fù)雜通路。葡萄糖剝奪會(huì)誘發(fā)腫瘤細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活E3泛素連接酶HRD1。該酶促進(jìn)死亡配體TRAIL蛋白發(fā)生K63位點(diǎn)的泛素化修飾，隨后通過ESCRT復(fù)合體將其包裝進(jìn)外泌體中釋放入血循環(huán)。當(dāng)這些攜帶TRAIL的外泌體抵達(dá)肺部后，會(huì)誘導(dǎo)PVR?巨噬細(xì)胞極化，進(jìn)而通過PVR-TIGIT信號(hào)軸，耗竭肺部自然殺傷(NK)細(xì)胞的關(guān)鍵抗腫瘤免疫功能。這一系列變化最終在肺部營(yíng)造出一個(gè)有利于腫瘤細(xì)胞定植的“轉(zhuǎn)移前生態(tài)位”。
針對(duì)這一機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)提出干預(yù)策略。在多個(gè)動(dòng)物模型中，阻斷TIGIT信號(hào)通路不僅顯著降低了肺部轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)，對(duì)原位腫瘤的生長(zhǎng)也表現(xiàn)出抑制作用，提示TIGIT是干預(yù)代謝應(yīng)激相關(guān)轉(zhuǎn)移的潛在新靶點(diǎn)。
團(tuán)隊(duì)同時(shí)發(fā)現(xiàn)，肝癌患者血漿中外泌體攜帶的TRAIL水平，在預(yù)測(cè)術(shù)后肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)方面展現(xiàn)出卓越性能，其敏感性和特異性均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的甲胎蛋白(AFP)標(biāo)志物及腫瘤體積等指標(biāo)。這為未來(lái)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行早期篩查和精準(zhǔn)管理提供了強(qiáng)有力的工具。(完) 【編輯:梁異】
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